神经退行性疾病是一种异质性疾病，会使大脑的结构或功能丧失，导致认知或运动能力的下降。神经免疫在神经退行性疾病中发挥着核心作用，但目前仍然缺乏神经退行性疾病中外周免疫细胞、神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞之间直接联系的重要证据。而且，中枢神经系统和外周免疫细胞相互作用的分子机制仍大多未知。
2023年8月18日，复旦大学侯宪玉研究团队在National Science Review杂志发表了题为 “A Neuron-Immune Circuit Regulates Neurodegeneration in the Hindbrain and Spinal cord of Arf1-Ablated Mice” 的研究论文。该研究以神经元中敲除Arf1诱导的神经退行小鼠为模型，解析了激活的小胶质细胞招募并激活脑膜中的γδ T细胞，γδ T细胞分泌IFN-γ进一步激活小胶质细胞-A1星形胶质细胞C3-神经元C3aR神经毒性通路，并在神经退行病人的样本中进行了验证。
作者首先发现在小鼠后脑和脊髓神经元中特定敲除ARF1基因会通过释放过氧化脂质和ATP，激活小胶质细胞中的NLRP3炎症小体-IL-1β以及反应性星形胶质细胞。作者检测了IFN-γ缺失背景下Arf1敲除小鼠（Arf1-/- IFN-γ-/-）的表型，发现与 ARF1敲除小鼠（Arf1-/-）相关的行为学异常、突触缺失、轴突脱髓鞘和轴突变性在 IFN-γ 缺失后几乎完全受到抑制，并且在 Arf1 敲除小鼠中，A1型反应性星形胶质细胞和补体 C3 显著增加。随后作者检测到趋化因子CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL20, CCL22, CXCL10和IL-1β被招募并激活脑膜中的γδ T细胞，分泌出进入脑实质的IFN-γ，进而激活小胶质细胞。作者进一步构建出C3缺失背景下Arf1敲除小鼠（Arf1-/-C3-/-）缺陷小鼠，发现C3缺失显著抑制了Arf1敲除小鼠的部分神经退行表型，包括部分行为学异常，星形胶质细胞活化和髓鞘形成相关蛋白的减少。同时，作者也进一步探究了星形胶质细胞分泌的C3蛋白的神经元毒性以及神经元中的C3a受体（C3aR1）的表达。团队还通过体外实验证明C3-C3aR1 通路介导 Arf1 敲除小鼠中激活的 A1 星形胶质细胞的神经毒性功能，激活的星形胶质细胞促进神经元死亡（图一）。 最后，作者还证明 Arf1 缺失诱导的神经免疫 IFN-γ 神经胶质增生途径存在于人类 ND 尤其是在 ALS 和 MS 中。
图一： 敲除 ARF1导致神经退行的神经-免疫环路
本研究将神经退行疾病与免疫反应连接起来，有望为神经退行治疗提供新策略。侯宪玉教授在美国国家癌症研究所的前博士后王国昊博士和97色伦97色伦国产在线的21级博士生金姝含为共同第一作者。侯宪玉教授和王月桐青年副研究员为共同通讯作者，97色伦97色伦国产在线为通讯作者单位。
原文链接：https://doi.org/10.1093/nsr/nwad222